疾病概述

• 定义
  • 由编码HMBS的基因发生杂合性变异，导致HMBS活性部分缺陷所致的遗传性疾病
  • 属于外显率很低的常染色体显性遗传性疾病
• 分类
  • 卟啉病分为肝性和红细胞生成性卟啉病
  • 急性卟啉病均发生在肝脏，也称急性肝性卟啉病，包括AIP、VP、HCP和ADP
• 临床特征
  • 临床表现为急性间歇性发作的神经内脏症状和慢性症状
  • 漏诊误诊率高，可导致癫痫、呼吸衰竭甚至死亡等不良后果

流行病学与遗传学

• 发病率
  • 欧洲症状性AIP的估计患病率为5.4／1000 000
  • 瑞典症状性AIP的患病率高达23／1000 000
  • 河北省2011 - 2017年AIP的平均年发病率为0.041／1 000 000；2018 - 2020年升高至0.077／1000000
• 遗传特征
  • 致病基因为HMBS，位于染色体11q24.1 - 24.2
  • 致病性HMBS变异的人群携带率在高加索人群约为1／1782，在中国人群约为1／1765
  • 疾病外显率低，绝大多数致病性HMBS变异携带者终身不出现症状

发病机制

• 致病因素
  • 致病性的HMBS变异是AIP急性发作的必要但不充分条件
  • 各种诱发因素通过上调ALAS1活性导致AIP急性发作
• 发病机制
  • ALA的积累导致神经毒性和氧化损伤
  • 血红素缺乏导致多种血红素蛋白异常

临床表现

• 急性发作
  • 症状
    • 严重弥漫性腹痛，伴有恶心呕吐、心动过速、血压升高等神经内脏症状
    • 焦虑抑郁等精神状态改变
    • 低钠血症、进行性肌无力等运动性周围神经病变
    • 尿色变深变红
  • 进展顺序
    • 一般以“腹痛 - 中枢神经病变 - 运动性周围神经病变”的顺序进展
  • 前驱症状
    • 疲劳、定向障碍、烦躁、失眠焦虑等
• 慢性症状和远期并发症
  • 慢性症状
    • 神经损伤症状：慢性疼痛、肢体刺痛麻木或感觉丧失
    • 胃肠道症状：胃灼热、恶心或便秘
    • 精神情绪异常：疲劳、失眠、焦虑和抑郁
  • 远期并发症
    • 肝细胞癌：年龄大于50岁且既往随机尿PBG升高的患者发病率升高，女性风险高于男性；AIP患者更易发生，年龄超50岁或尿PBG高者每6个月查肝脏影像学；早期诊断和治疗对预后重要；治疗方法：肝切除术、肝移植；推荐超50岁患者每6个月筛查肝细胞癌
    • 慢性肾脏疾病：卟啉病相关性肾病（PAKD），肾功能进行性下降；高血压是AIP和PAKD的并发症，需降压治疗和监测；ALA和PBG积累致肾损伤，避免发作可延缓进展；患者避免用肾毒性药物，每年监测血清肌酐和eGFR；终末期肾脏病可选血液净化、肾移植或肝肾联合移植；推荐每年检测血清肌酐及eGFR筛查和监测PAKD
    • 高血压：发生率显著高于普通人群
    • 慢性神经性疼痛：一线治疗药物：抗抑郁药（度洛西汀、氟西汀、阿米替林）、抗癫痫药（普瑞巴林、加巴喷丁）；二线治疗药物：曲马多；三线治疗药物：强阿片类药物（羟考酮、氢可酮），评估成瘾风险后开具；非甾体抗炎药一般不用于神经性疼痛；治疗效果欠佳可寻求疼痛专科协助；推荐一线、二线、三线治疗药物
    • 精神情绪异常：急性发作间歇期可出现，严重者有行为异常等；应尽早心理评估、监测和干预；推荐给予关爱、评估和干预
• 推荐意见
  • 不明原因的反复发作的严重腹痛，尤其是15 - 50岁的女性，均应进行AIP筛查
  • AIP患者如果出现癫痫、低钠血症、运动性周围神经病变等任一表现，提示病情危重

辅助检查

• 诊断性试验
  • 尿曝光试验：阳性率低，阴性不能排除诊断
  • 随机尿PBG测定：急性发作时显著升高，建议进行肌酐标准化
  • 尿卟啉化合物测定：显著升高，但不能仅凭此诊断
  • 血浆荧光发射峰检测：特征性峰处于618 - 622nm，阴性不能排除诊断
  • 粪便卟啉检测：正常
  • 酶和基因检测：HMBS酶活性下降、HMBS基因致病变异有助于诊断
• 评估AIP病情检查
  • 血常规：可出现贫血
  • 生化检查：急性发作期可出现低钠血症，发作间期或发作期可出现肝肾功能异常、高脂血症等
  • 心电图：急性发作时可出现窦性心动过速
  • 腹部影像学检查：急性发作时可出现麻痹性肠梗阻的影像学表现
  • 头颅影像学检查：严重发作时可出现PRES，头颅MRI有特征性表现

诊断

• 依靠临床表现、实验室检查及基因检测确诊
• 15 - 50岁女性，出现严重反复发作、无法解释的腹痛应进行筛查

鉴别诊断

• 其他类型的急性肝性卟啉病：根据尿液、粪便中的卟啉前体和卟啉化合物分布模式鉴别
• 铅中毒：有铅接触史，血铅、尿铅水平升高，随机尿PBG水平不高
• 遗传性酪氨酸血症1型：多发生于儿童，血尿代谢产物和基因检测可明确诊断
• 其他疾病所致腹痛：无随机尿PBG升高
• 引起神经系统异常的其他疾病：无尿液ALA和PBG升高，无卟啉相关基因致病性变异

治疗

• 去除诱发因素：停用卟啉原性药物、补足热量、控制感染等
• AIP急性发作期治疗
  • 特异性治疗
    • 高铁血红素治疗：首选方案，用于重度发作患者
    • 碳水化合物负荷治疗：用于轻度发作或无法获得高铁血红素的患者
  • 对症治疗
    • 疼痛：根据疼痛程度合理使用止痛药物
    • 恶心、呕吐与便秘：使用止吐药物，改善便秘症状
    • 肌肉无力、瘫痪：及时应用高铁血红素治疗，必要时进行呼吸支持和康复治疗
    • 癫痫发作：使用安全的抗癫痫药物，避免使用诱发药物
    • 低钠血症：应用高钠溶液或托伐普坦治疗，密切监测血钠
    • 高血压、心动过速：使用β受体阻滞剂治疗，密切监测血压及心率
    • 精神症状：使用相应药物治疗，必要时寻求精神心理科协同治疗

特殊情况管理

• 妊娠
  • AIP女性妊娠期及产后发作与激素变化有关
  • 尿PBG高者患妊娠疾病风险增加，频繁发作流产率增加
  • 多学科联合制定个体化方案
  • 孕早期消化道症状可诱发发作，孕期卟啉前体排泄量变化
  • 预防发作措施：补足营养、避免诱因、注意休息
  • 发作治疗：轻度用碳水化合物负荷，重度用高铁血红素
  • 分娩前后注意事项：补足热量、用安全镇痛麻醉药、避免不安全药物
  • 产后关注病情变化
  • 推荐避免诱因、发作时用高铁血红素、高尿PBG者加强监测
• 手术
  • 限制饮食手术可能引发发作
  • 术前多学科会诊评估病情
  • 空腹手术患者输葡萄糖注射液
  • 经常复发患者可预防性输高铁血红素
  • 推荐术前多学科会诊避免发作

预防发作

• 规避诱发因素
  • 药物：用药前网站查询，育龄妇女避免用部分避孕药具
  • 热量限制：饮食碳水化合物占总热量60％ - 70％
  • 生活方式：戒烟戒酒
  • 感染：接种流感、肺炎等疫苗
  • 精神情绪：缓解压力，心情舒畅
• 促性腺激素释放激素类似物预防治疗
  • 用于月经相关性频繁发作患者
  • 月经周期第1 - 3天开始治疗，先治3个月
  • 有效者加用雌二醇皮肤贴剂，可加低剂量孕激素
  • 推荐应用并关注不良反应
• 预防性高铁血红素治疗
  • 用于频繁或非周期性发作患者
  • 个体化管理，治疗频率间隔不等
  • 可预防周期性发作
  • 有肝铁超载等不良反应
• Givosiran
  • 抑制肝细胞中ALAS1酶，降低血浆ALA和PBG水平
  • 用于频繁发作患者，用法为2.5mg／kg皮下注射，1次／月
  • 不推荐妊娠和计划妊娠妇女使用
  • 避免与特定代谢药物合用
  • 有注射部位反应等不良反应
• 肝移植
  • 用于难治性患者
  • 纠正基因缺陷，恢复PBG和ALA水平
  • 移植前肝移植中心团队评估
  • 有出血等并发症

基因筛查及遗传咨询

• 对确诊患者一级家庭成员基因筛查和咨询
• 致病基因携带者避免诱因、定期评估和检测
• 告知专业团队信息
• 推荐家系验证，携带者预防发作

AIP多学科联合诊治

• 成立多学科联合诊疗小组
• 为患者制订个性化诊疗方案